Es el lugar donde estuvo situada la aljama judía. Esta zona fue muy favorable durante la Edad Media para la población judía. Allí tuvieron muchos establecimientos de negocios con vistas a la ruta del Camino de Santiago. Además fueron siempre tratados con respeto por los habitantes cristianos. El conde García Fernández de Castilla les otorgó una carta puebla en el año 974 en que se les daba los mismos derechos que a los cristianos. En algún momento, el nombre del antiguo reducto judío, «Mota de Judíos», pasó a ser «Matajudíos».
Anun Barriuso y José Manuel Laureiro sostienen otra teoría, según la cual el origen del nombre es una matanza de judíos (pogromo), a quienes se les acusaba de cobro abusivo en los empréstitos, es decir, la usura, dando lugar a un asalto del palacio real y a la muerte de cuatro oficiales del rey y de sesenta varones judíos, así como a la destrucción de casi la totalidad de la próspera judería de Castrojeriz. Esta teoría está bastante cuestionada, ya que justamente en Castojeriz es donde se otorga la Carta Puebla de 974, ejemplo en toda la legislación medieval, en que se equiparan por primera vez los derechos de cristianos y judíos.
Otra explicación defiende que "mata" se refiere a la acepción de "Porción de terreno poblado de árboles de la misma especie", como defendió Julio Llamazares en el diario El País. En este sentido, "Matajudíos" haría referencia a una arboleda que, en su día, fue poblada por judíos.
Debido a varias acusaciones de antisemitismo provocadas por la corrupción del topónimo, el 25 de mayo de 2014 se sometió a referéndum la posibilidad de cambiar el nombre, con un resultado de 29 votos a favor por 19 en contra, Castrillo Matajudíos inició el proceso para pasar a denominarse oficialmente Castrillo Mota de Judíos el 3 de junio de 2014. El alcalde estimaba que el proceso debería finalizar en 2015. El nuevo nombre fue oficial a partir del 22 de junio de 2015.
